王安石担任参知政事，吴充的子吴安持，是安石的女婿，吴充为避嫌解除谏官的职务，担任翰林学士。过了三年，被任命为枢密副使。王韶攻取洮州，蕃地的首领木征逃离，无充请求招揽他回故地，用爵位和官俸笼络他，使他统领属下，永做番臣，朝廷也不用再设置郡县，耗财费力。当时朝廷正把开拓疆土的任务交给王韶，所以吴充的话不被采纳。
过了八年，吴充升为枢密使。吴充不赞成（认可）安石的做法，多次向皇上说政事不顺利。皇帝明察他中立无偏向，想任命他为相。王安石离开后，他就代理担任同中书门下平章事、监修国史。吴充想改革政事，请求朝廷召回司马光等几十人。司马光也认为吴充是可以讲真话的，写信给他说：“自从新法实行，朝廷内外纷扰不安。百姓被烦杂苛政所困，日夜翘首，盼望朝廷醒悟，全改敝法。”吴充深入地思考后，最终没有采纳他的意见。
王珪和充一同担任丞相，妒忌吴充，暗地牵制他。而吴充向来厌恶蔡确，蔡确审理相州案件，逮捕吴安持及亲戚、属官拷问治罪，欲牵连罗致到关于吴充的事情，唯独帝明察他没有什么事。到蔡确参与主政，吴充与他在皇上面前讨论变法，多次被他折斥。征安南师出无功，知谏院张璪又说吴充给郭逵写信，阻止他进军，又立罪案。吴充多次遭到同朝官员围攻诋毁，忧畏交集，病更重。元丰三年，被罢免相职做观文殿大学士。卒年六十岁。
吴充注重品德修养，对待兄长十分周到。处理政事追求安定。性格沉稳周密，对家人说话，从未提及国家的事情，对皇上所说的话，也没有人能知道。临终时，他告诫妻子不要那私事要求朝廷，皇上更为之悲伤。世人说他心正而力不足，批评他知道无能为力却不懂得激流勇退。
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